二十年前，一组没有按预期消失的P颗粒，改变了中国科学院院士张宏的研究方向。
在秀丽隐杆线虫胚胎的一次遗传筛选中，张宏团队发现，一些基因发生突变后，使本应从体细胞中被清除的P颗粒异常残留。回头验证，这些突变的基因恰好是自噬基因。原本研究发育生物学的张宏，由此进入细胞自噬领域。
近日，2026年未来科学大奖将生命科学奖授予张宏，表彰他在揭示多细胞生物特有的自噬机制及生理功能方面作出的开创性贡献。
自噬是细胞降解并循环利用物质的一种重要机制。细胞形成双层膜囊泡结构——自噬体，将蛋白、细胞器以及病原体包裹起来，转运至溶酶体中完成降解。张宏用日常生活打比方：“自噬既像垃圾清理工，也像资源调度员。”它一边清除细胞内不再需要或受到损伤的物质，一边把降解后的基本成分重新再利用。
一次“意外”打开多细胞生物自噬研究
2004年成立独立实验室后，张宏开始关注的是秀丽线虫发育生物学的一些基础问题，例如线虫如何发育、细胞命运如何决定。那次P颗粒异常残留的发现提示，自噬清除的不只是致病蛋白聚集体等有害物质；在多细胞生物发育过程中，它还会清除参与细胞命运决定的物质。更重要的是，这项工作建立了一个研究多细胞生物自噬的遗传模型。
“我们是在一次完全意外的发现中进入细胞自噬领域的。”张宏说。发现这一现象后，他曾用约一年的时间判断，是否值得让整个实验室转入这一方向。随着研究推进，他逐渐意识到，线虫模型能够回答许多酵母系统无法触及的问题，最终决定把主要精力投入其中。
依托2010年发表于《细胞》的论文及后续系列研究，张宏团队发现了一组仅存在于多细胞生物中的自噬基因，并将其命名为EPG基因。此后，团队又把研究拓展到小鼠，进一步验证这些基因在多细胞生物自噬中的作用，解析酵母中不存在的自噬步骤及其分子机制。
自噬从哪里开始？靠什么信号？
饥饿、营养匮乏、线粒体损伤和蛋白质异常聚集等多种应激条件都可以诱导自噬。张宏不禁思考：这些不同应激是否通过某种共同信号启动自噬？如果存在，这个信号是什么？
为寻找答案，他有意招聘不同研究背景的人进入团队。一名具有钙信号研究背景的科研人员加入后，自由探索钙信号是否参与自噬。某次组会，她展示了一张实验图片：当内质网表面出现局部钙信号时，自噬体开始在那里形成。
“停，这张幻灯片非常重要，也许会改变我们对整个自噬起始过程的认识。”张宏当时说。团队由此继续推进，寻找决定自噬起始的关键信号。对张宏而言，这项工作的意义不仅在于研究结果本身，还在于让他看到，有些问题只是依靠原有的知识体系未必能够找到答案，不同研究背景的交叉则可能带来新的观察角度。
目前，团队已经可以通过化合物处理来调控相关钙信号，但怎样在疾病过程中监测并调节这一信号，仍有不少技术难题。“这项研究还有很长的路要走。”张宏说。
从基础机制走向疾病干预
自噬与疾病之间的关系，不能简单归结为应该“提高”还是“降低”。以肿瘤为例，在肿瘤发生早期，自噬清除细胞内的受损物质，可以降低正常细胞发生癌变的风险；在癌细胞生长过程中，自噬又可能帮助肿瘤细胞获得营养、抵抗化疗药物。因此，自噬调控既要区分疾病类型和发展阶段，也要明确需要清除的对象。
在神经退行性疾病中，如何精准选择清除对象尤其重要。蛋白质聚集体或受损线粒体等细胞垃圾不断累积，可能影响神经元功能。自噬虽然能够清除较大的蛋白质聚集体，但现阶段还难以精准选择要清除的对象。张宏说，有的细胞累积蛋白质聚集体，有的累积受损线粒体，未来需要学会“分门别类”地清除细胞垃圾。
要把这些机制研究转化为临床应用，仍需解决几个关键问题。研究人员需要找到能够用于观察人体或小鼠不同组织自噬活性的生物标志物或成像探针；开发毒性更低、特异性更高的干预药物，并进一步实现对不同细胞、不同疾病阶段和不同清除对象的精准调控。
尽管这些技术门槛尚待突破，一些基础发现已与疾病挂钩。张宏团队在线虫中鉴定出的EPG5基因，后来被其他团队发现其突变与Vici综合征、渐冻症等疾病相关。随着基因测序普及，张宏也不断收到罕见病患者家属的来信。其中，EPG6/WDR45基因突变患者的母亲会向他讲述孩子的情况。这些来自患者家庭的反馈，推动他在体外寻找能够缓解相关缺陷的分子。
张宏并不回避基础研究通向实际应用仍有一段距离。“前景很光明，但确实仍面临很多技术难题。”接下来，他希望继续推进基础机制研究，并逐步向健康应用延伸。
重要问题需要在长期探索中追问
在张宏看来，对长期研究一个领域的科学家而言，判断哪些问题重要并不难，真正困难的是不被那些简单的、容易完成的课题牵着走。这类课题往往很快就能得到结果，重要问题却可能需要经年累月的阅读、思考和尝试。如何在两者之间作出选择，考验着研究者能否保持专注。
探索意味着没有现成的道路可走。“探索就是不知道路该怎么走，如果是阳关大道，大家早就走了。”张宏说。在探索性研究中，他不以成败论实验，而是将结果区分为正结果和负结果。负结果并非毫无意义，它说明这条路暂时走不通，需要换一个方向继续尝试。
一次培养箱的温度波动，成为他反复提及的例子。线虫通常在特定温度下培养。一天，学生发现，线虫胚胎中的P颗粒不再被降解。张宏起初怀疑样本混入了自噬突变体，但重复实验仍得到相同结果。继续追查后，他们发现，培养箱的温度升到了26摄氏度。
进一步研究显示，26摄氏度对线虫而言是一种热应激状态。在正常条件下，P颗粒被降解并提供能量；热应激时，P颗粒不再被自噬清除，而是保护线虫胚胎。如果把这一反常现象简单归为实验误差，那么后面的机制也就不会被发现了。张宏以此提醒年轻研究者，不要轻易放过现有知识无法解释的现象，而要继续追问为什么。
对于暂时找不到答案的重要问题，张宏也不会轻易放弃。有些问题他会在头脑中保留十年甚至二十年。“重要问题暂时没有答案时，可以继续往前走，但要把问题留在脑中。”他说。此后，无论是阅读文献、分析数据，还是遇到新的实验现象，他都会重新审视这些问题，判断是否有可能向答案再近一步。
原创探索需要适宜的环境
把一个暂时没有答案的问题长期留在脑中，也意味着研究周期可能被不断拉长。对张宏而言，所谓“慢”，并不是降低研究效率，而是不急于下结论，直到实验逻辑真正闭环。他的实验室有一项持续了十多年的研究，先后有多名博士后参与其中，积累了大量数据，足以支撑多篇论文的发表。然而，在未能从根本上解决该课题的核心问题之前，他一直选择暂不对外发表。
这种对研究完整性的坚持，也使他更加关注科研评价。张宏认为，评价一项研究，应当回到科学问题本身，由真正了解具体领域的同行判断问题是否重要、研究向前推进了多少，而不能以发表的论文数量或期刊种类来代替专业判断。他也坦言，年轻科研人员面临经费、论文和家庭等多重压力，不能只要求个人保持纯粹，科研环境和评价方式同样需要改变。
评价之外，原创探索还需要有能够容纳长期研究的机构环境。2004年回国后，张宏先后在北京生命科学研究所和中国科学院生物物理研究所开展研究。他说，两个研究所都重视原创性探索。来到生物物理所后，他在办公室墙上挂起“无欲则刚”四个字，提醒自己不要追求虚无缥缈的东西，也不要忘记为什么出发。
对基础研究的支持，也在从科研机构延伸到更广泛的社会层面。张宏认为，未来科学大奖正在推动一种尊重基础研究的文化。他提到，捐赠人张宁女士曾说，企业界需要尊重基础科学，企业家也应当支持一些人“奔赴星辰大海”，这番话让他深受触动。
未来，张宏仍会把实验室控制在自己精力所及的规模，与团队成员深入讨论课题，继续关注那些真正重要而尚未解决的问题。“在科研的道路上，能走到最后的人未必起步最快，也未必最聪明，但一定最有毅力。”
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